De ziekte van Fabry: oorzaken, symptomen, behandeling

De ziekte van Fabry (ceramide trihexocosidosis, de ziekte van Anderson, diffuus universeel angiokeratoom, erfelijke dystonische lipidose) - dit is een erfelijke metabole ziekte geassocieerd met de ophoping van glycosfingolipiden (een soort vetten) in sommige cellen van het lichaam persoon. Meestal manifesteert de ziekte zich als een visuele beperking, specifieke huidveranderingen in de vorm van angiokera, nierinsufficiëntie, hartproblemen, schade aan het zenuwstelsel. De ziekte is progressief en verkort de levensverwachting. Tot op heden is echter aanzienlijke vooruitgang geboekt in de behandeling van de ziekte met behulp van substitutietherapie. In dit artikel kunt u meer te weten komen over de oorzaken, tekens en methoden voor de behandeling van de ziekte van Fabry.

De ziekte van Fabry is al bekend sinds 1898, toen het voor het eerst werd beschreven door de artsen Fabry en Anderson, wier naam ze dragen. Dit is een zeer zeldzame ziekte, de prevalentie varieert van 1: 117 000 tot 1: 476 000.

De ziekte verwijst naar lysosomale accumulatieziekten. Bij de ziekte van Fabry is er een tekort aan of een afname van de activiteit van het enzym lysosoom α-galactosidase A. Hierdoor worden glycosfingolipiden niet volledig gespleten. Tussenproducten van het vetmetabolisme (globotriaosylceramide en galabiosylceramide) worden in verschillende organen en weefsels afgezet, wat een verstoring van hun functie veroorzaakt. Allereerst vindt de accumulatie plaats in endotheel- en gladde spiercellen van bloedvaten, niercellen, hartspier, centraal zenuwstelsel, hoornvliescellen.

redenen

De kern van de ziekte is een genetisch defect van het X-chromosoom. In een van de secties van dit chromosoom is informatie over het enzym α-galactosidase A gecodeerd. Als er een mutatie optreedt, leidt dit tot een afname van de hoeveelheid van dit enzym of een afname van de activiteit.

Een defect heeft een recessieve aard van overerving. Wat betekent dit? Omdat het mannelijk geslacht maar één X-chromosoom heeft (en het tweede - Y), ontwikkelt zich bij jongens met een pathologisch X-chromosoom altijd het klassieke beeld van de ziekte. Een zieke man zal zonder uitzondering het mutante X-chromosoom doorgeven aan al zijn dochters (dat wil zeggen in 100% van de gevallen), maar zijn zonen zullen gezond zijn.

Vrouwen hebben twee X-chromosomen. Als een van hen mutant is, ontwikkelen deze vrouwen klinische manifestaties, maar ze zijn minder uitgesproken, ontwikkelen zich later en langzamer, bijna altijd atypische vormen van de ziekte. Als de vrouw dezelfde mutante X-chromosomen heeft, één van de vader, de andere van de moeder (de waarschijnlijkheid van is vrijwel nul, gezien de prevalentie van de ziekte), dan ontwikkelt zich ook het klassieke beeld De ziekte van Fabry. Een vrouw kan een mutant X-chromosoom verzenden naar zowel haar zonen als haar dochters (in de aanwezigheid van één mutant X-chromosoom is de kans 50%).

symptomen

Een van de manifestaties van de ziekte van Fabry kan een ischemische of hemorragische beroerte zijn.

Er zijn twee vormen van de ziekte bekend:

• klassiek: met begin in de kindertijd en adolescentie, met meervoudige orgaanstoornissen;
• atypisch: met late aanvang en geïsoleerde laesie van één orgaan (bijv. nier of hart).

Hoewel de ziekte is geërfd, maar de manifestaties ervan zelfs bij leden van dezelfde familie zijn verschillend. Dat wil zeggen, het is niet noodzakelijk dat één patiënt gelijktijdig alle symptomen van de ziekte waarneemt. In de meeste gevallen, met de klassieke vorm van de ziekte van Fabry, verschijnen symptomen van verschillende organen en systemen geleidelijk, naarmate de ziekte vordert.

Met de klassieke vorm van de ziekte maakt het zich voor het eerst kenbaar in de kindertijd (meestal tot 10 jaar).

Wat zijn de klinische tekenen van schade aan organen en systemen in het geval van de ziekte van Fabry? Het kan zijn:

• cutane manifestaties: de zogenaamde angiokeratomes. Deze vlekken op de huid hebben een diameter van enkele millimeters in verschillende kleuren, van rood tot blauwachtig. De vlekken kunnen vlak zijn of enigszins uitsteken boven het huidniveau. Ze bevinden zich meestal op de billen, heupen, in de lies, in de navel, op de vingers, op de knieën en de ellebogen, minder vaak - op het gezicht in de vorm van een "vlinder". Als u op drukt, verdwijnen de vlekken niet. Op zichzelf levert hun aanwezigheid geen problemen op voor de patiënt, behalve voor een cosmetisch defect. Verschijnen in de kindertijd en worden geleidelijk groter naarmate ze ouder worden. Misschien het uiterlijk van dergelijke vlekken op het slijmvlies van de mond en bindvlies. In hun structuur zijn angiokeratomen verwijde bloedvaten bedekt met verschillende huidlagen;
• Polyneuropathie: een zeer kenmerkend teken van de ziekte van Fabry. Ze manifesteren zich als volgt: patiënten houden zich bezig met brandende en hevige pijn in de ledematen. Pijn treedt op met een lichte pijnirritatie, met een kleine verandering in omgevingstemperatuur (vooral als reactie op warm en warm water). Samen met pijn in de handen en voeten, zijn er gewaarwordingen van brandend, tintelend, kruipend kruipen (paresthesie), die lange tijd niet voorbijgaan, waarbij patiënten worden gefolterd. Naast de constante pijnen van een neuropathische aard kunnen zich pijnlijke crises voordoen: deze pijnlijke pijnen in de ledematen die aan andere delen van het lichaam geven, van enkele minuten tot meerdere dagen, vergezeld van een toename van lichaamstemperatuur en ESR, niet verwijderd, zelfs niet door verdovende middelen. Crisissen komen voor als reactie op weersveranderingen, fysieke stress, verhoogde lichaamstemperatuur, stress, alcoholgebruik. Een ander teken van polyneuropathie bij de ziekte van Fabry is een afname of afwezigheid van zweten (hypo- of anhidrose);
• laesies van het centrale zenuwstelsel: de belangrijkste oorzaak van het "lijden" van het centrale zenuwstelsel bij de ziekte van Fabry is de afzetting van ceramiden in de wanden van vaten van klein kaliber. Als gevolg hiervan zijn ischemische en hemorragische beroertes. Soms maakt de ziekte zijn debuut met de ontwikkeling van een beroerte. Alle gevallen van beroertes bij jonge mensen zijn verdacht van de ziekte van Fabry. Slagen veroorzaken verlamming, verminderde verstaanbaarheid en begrip van spraak, verminderde coördinatie, convulsief syndroom. Als het gebrek aan bloedtoevoer naar hersenweefsel zich geleidelijk ontwikkelt, neemt de patiënt geleidelijk af geheugen, mentale processen worden vertraagd, er kan een schending van het gedrag en de opkomst van mentale aandoeningen;
• nederlaag van de nieren: het begint met een klein verlies van eiwit in de urine (normaal eiwit met urine wordt niet uitgescheiden). Dit fenomeen wordt proteïnurie genoemd. Geleidelijk aan neemt proteïnurie toe, een aanzienlijke hoeveelheid eiwit gaat verloren in de urine, wat leidt tot zwelling. Het gehalte aan eiwitfracties in het bloed neemt af. Geleidelijk aan raken de niertubuli verstopt en ontwikkelt zich chronisch nierfalen. En dan is het lichaam niet in staat om van de "slak" af te komen, vergiftiging neemt toe. Bovendien leidt nierbeschadiging tot het ontstaan ​​van hypertensie, dat wil zeggen verhoogd bloeddruk, die de manifestaties van de ziekte uit het centrale zenuwstelsel kan verergeren en harten. De enige manier om terminaal nierfalen te behandelen is een niertransplantatie, of een permanente hemodialyse wordt aan dergelijke patiënten getoond. Heel vaak veroorzaakt nierfalen de dood van patiënten;
• hartbeschadiging: kan ook een vermindering van de levensverwachting van mensen met de ziekte van Fabry veroorzaken. De meeste patiënten ontwikkelen op jonge leeftijd verdikking (hypertrofie) van de linker ventrikelwand. Deze aandoening wordt hypertrofische cardiomyopathie genoemd. Bloedvaten van het hart kunnen een dergelijke dikke wand van het myocardium niet voorzien van de noodzakelijke hoeveelheid glucose. Bij dergelijke patiënten zijn er symptomen van angina pectoris, zelfs een myocardiaal infarct is mogelijk. Samen met hypertrofie ontwikkelt zich fibrose, de pompfunctie van het hart lijdt, en hartfalen ontwikkelt zich. Een disfunctie van de wanden van het hart leidt tot het optreden van schendingen van het hartritme. Dit kan een syndroom zijn van zwakte van de sinusknoop, atrioventriculair blok, atriale fibrillatie. Hartritmestoornissen kunnen een plotselinge dood van dergelijke patiënten veroorzaken. Soms, met de ziekte van Fabry, ontwikkelt zich schade aan de kleppen van het hart en grote bloedvaten - vaker is het mitrale insufficiëntie en aortastenose;
• Oogaandoeningen: 70-90% van de patiënten wordt gediagnosticeerd. Er is een vertroebeling van het hoornvlies in de vorm van krullen. Misschien is de geleidelijke vorming van cataracten, die, samen met de schade aan de bloedvaten van het netvlies, ernstige visusverlies veroorzaakt;
• laesies van het maagdarmkanaal: geen zeer frequent symptoom bij de ziekte van Fabry. Er kan sprake zijn van misselijkheid, braken (er moet rekening mee worden gehouden dat ze kunnen worden geassocieerd met intoxicatie als gevolg van chronisch nierfalen), waarbij de ontlasting tot diarree wordt losgemaakt;
• osteoarticulaire manifestaties: intermitterende gewrichtspijn, koorts en ESR simuleren gewrichtsaandoeningen. Na verloop van tijd is de ontwikkeling van deformatie van de interfalangeale gewrichten van de handen en voeten, aseptische necrose van de kop van het femur, mogelijk. Als gevolg van metabolische stoornissen wordt calcium geleidelijk "weggespoeld" van de wervels en ontwikkelt zich osteoporose;
• stoornissen in het bloedstollingssysteem: het zijn de ontwikkeling van perifere veneuze trombose. Mogelijke spontane trombo-embolie (bijvoorbeeld longembolie), van waaruit de patiënt kan sterven;
• gehoor- en coördinatiestoornissen: bij de ziekte van Fabry klagen patiënten vaak over tinnitus, hun gehoor neemt geleidelijk af. Vestibulaire stoornissen worden gekenmerkt door frequente duizeligheid en als gevolg daarvan instabiliteit bij het lopen.

De ziekte verloopt op zo'n manier dat de patiënten met 30-40 jaar een heel "bouquet" van verschillende symptomen hebben. Gewoonlijk lijdt de patiënt op deze leeftijd, met een klassieke vorm van ziekte, aan ernstig nierfalen en heeft een aantal vasculaire problemen van het centrale zenuwstelsel of hart.

Er moet rekening mee worden gehouden dat er atypische varianten van het beloop van de ziekte zijn, waarbij een orgaan of systeem wordt beïnvloed. In dit geval manifesteert de ziekte zich op volwassen leeftijd, bijvoorbeeld een plotselinge beroerte in 40 jaar of hartfalen van een onbekende genese.

diagnostiek

Naast een verscheidenheid aan klinische manifestaties om de diagnose van de ziekte van Fabry te bevestigen, is het noodzakelijk om de activiteit van lysosomale enzym α-galactosidase A in de kweek van cellen van huidfibroblasten, leukocyten, serum, plasma, elke biopsie (huid, nieren en etc.).

Moleculair genetische diagnosemethoden kunnen een mutatie in een specifiek gebied van het X-chromosoom detecteren. Met dergelijke methoden kan prenatale (prenatale) diagnose worden uitgevoerd om een ​​foetale ziekte uit te sluiten in families waar de mutatie werd waargenomen.

behandeling

Sinds 2001 is de vervangingstherapie met recombinante bereidingen van α-galactosidase A met succes toegepast bij de behandeling van de ziekte. Dit zijn geneesmiddelen als Replagal en Fabrazim. Replagal wordt intraveneus toegediend in een dosis, mg / kg tweemaal per maand, en Fabrazyme wordt toegediend, mg / kg tweemaal per maand. Beide geneesmiddelen zijn qua effectiviteit vergelijkbaar. Tegen de achtergrond van het gebruik van deze geneesmiddelen is het mogelijk om de ernst van het pijnsyndroom te verminderen, regressie van hypertrofie myocard van de linker hartkamer, stabiliseren de nierfunctie en voorkomen de ontwikkeling van chronische nier- en hartaandoeningen mislukking.

Vooruitzichten voor behandeling liggen achter genetische manipulatie. Mogelijk succesvol is misschien de introductie van een normaal gen (kunstmatig gecreëerd) dat codeert voor α-galactosidase A, in cellen van het menselijk lichaam, in het bijzonder het beenmerg.

Naast substitutietherapie wordt symptomatische behandeling uitgevoerd. Om pijnlijke pijnen en paresthesieën te verminderen, worden anticonvulsiva gebruikt (Carbamazepine, Gabapentine, Pregabaline, Diphenine). Het wordt aanbevolen om af te zien van fysieke inspanning, om stress en temperatuurveranderingen te vermijden. Ook met een verdovend doel worden pleisters en zalven met lidocaïne gebruikt om de pijnsensaties te lokaliseren.

Problemen met de nieren en hoge bloeddruk van het ontstaan ​​van de nieren worden genivelleerd door het gebruik van ACE-remmers (Ramipril, Lisinopril, Prestarium, Enap) en angiotensine II-receptorblokkers (Irbesartan, Valsartan, Losartan). In gevallen waarin nierfalen de terminale fase bereikt, is hemodialyse of niertransplantatie geïndiceerd.

Gezien de neiging tot trombose, worden dergelijke patiënten voorgeschreven om constant Aspirine, Cardiomagnum of Clopidogrel te nemen om complicaties in de vorm van trombose en trombo-embolie te voorkomen. Deze maatregelen dienen ook om de ontwikkeling van beroertes te voorkomen.

Bij hartritmestoornissen worden anti-aritmica gebruikt.

Cosmetische defecten (angiokeratomes) kunnen met lasertherapie worden verwijderd.

De ziekte van Fabry is dus een zeldzame erfelijke ziekte met de nederlaag van vele organen. Meestal manifesteert het zich in de kindertijd, maar het is mogelijk en later vormen (vooral bij vrouwen). Als de ziekte niet wordt behandeld, wordt het de oorzaak van ernstig nier- of hartfalen, beroerte, trombo-embolie, van waaruit de patiënt kan overlijden. Het gebruik van substitutietherapie kan formidabele complicaties voorkomen en de duur en kwaliteit van leven van dergelijke patiënten verhogen.